Sette anni di vita libera da progressione di malattia e rischio sensibilmente ridotto di sviluppo di metastasi a livello cerebrale, in specifiche forme di tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC), caratterizzate dalla mutazione del gene ALK+ (Anaplastic Lymphoma Kinase). Sono i dati “inediti”, mai prima testati, emersi dallo studio CROWN che confermano l’efficacia prolungata (fino ad oggi dimostrata a 5 anni) della molecola lorlatinib. Si tratta di risultati importanti che cambiano la “storia” di questo tumore e le prospettive di vita, in termine di migliore qualità oltre che quantità, dei pazienti che ne sono affetti.
Non fumatori o lievi fumatori, (apparentemente) sani, fisicamente attivi, di norma maschi, giovani, nel pieno della vita professionale e privata. Questo tumore ha infatti un’insorgenza media intorno ai 45-55 anni e rappresenta circa il 3-5% delle diagnosi nelle forme di tumore NSCLC. «In questo sottogruppo di malattia – spiega Silvia Novello, Direttore dell’Oncologia Medica dell’AOU San Luigi Gonzaga di Orbassano e Presidente dell’Associazione pazienti Women Against Lung Cancer in Europe (WALCE) – si osservano dei riarrangiamenti a carico del gene ALK, cioè una specifica alterazione che comporta la fusione di questo gene con un altro, solitamente EML4, creando una proteina di fusione anomala (EML4-ALK) che provoca un aumento della crescita, proliferazione e sopravvivenza cellulare. Il tumore NSCLC ALK+ si correla a diverse criticità: essere inizialmente asintomatico, fino alla classica comparsa di tosse persistente che spinge il paziente a rivolgersi a uno specialista, che porta a diagnosi di malattia spesso di forma avanzata e soprattutto il coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Fino al 40% dei pazienti sviluppa metastasi cerebrali nei primi due anni dalla diagnosi, rendendo il controllo intracranico una componente essenziale nella valutazione della terapia. Metastasi cerebrali che hanno un impatto importante sulla qualità di vita del paziente, limitazioni e difficoltà motorie, disturbi dell’equilibrio, deficit cognitivi come perdita di memoria e a livello pratico divieto di guida, con un cambio radicale delle abitudini di vita e quotidiane».
Innovativi trattamenti di precisione
La ricerca scientifica ha permesso di offrire a questi pazienti dei trattamenti “di precisione” molto efficaci: degli inibitori di ALK, molecole in grado di legarsi direttamente alla proteina riarrangiata in maniera anomala e bloccarne l’attività, interrompendo così il segnale che spinge le cellule tumorali a crescere e sopravvivere. Tuttavia, nel corso del tempo, le cellule tumorali possono sviluppare nuove mutazioni che rendono il farmaco inefficace: è il fenomeno della resistenza acquisita. «Per far fronte a questo problema – prosegue la professoressa Novello – sono state sviluppate molecole di terza generazione, progettate specificamente per mantenere la propria efficacia anche in presenza delle mutazioni di resistenza più comuni e per attraversare la barriera ematoencefalica, la struttura che separa il circolo sanguigno dal cervello e rappresenta uno degli ostacoli principali nel trattamento delle metastasi cerebrali. Questo si traduce in una maggiore concentrazione del farmaco a livello cerebrale e in un controllo più efficace della malattia, anche nel sistema nervoso centrale».
Tra le terapie più recenti si colloca lorlatinib, di gran lunga superiore a crizotinib un’altra molecola impiegata nel tumore NSCLC ALK+ avanzato in pazienti non precedentemente trattati, come dimostra lo studio CROWN. «Il follow-up a sette anni rappresenta un passaggio significativo nell’evoluzione delle terapie target per il tumore del polmone ALK+», dichiara Federico Cappuzzo, Direttore dell’Oncologia Medica 2 dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS Regina Elena di Roma, «in cui la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana, insieme a una probabilità del 55% che non si assista ad alcune evoluzioni in questa direzione, evidenzia un controllo di malattia prolungato, fino a pochi anni fa difficilmente ipotizzabile. Inoltre, la riduzione del 94% del rischio di progressione intracranica ridefinisce in modo significativo le aspettative verso una terapia target di prima linea in questo gruppo di pazienti».
Questi risultati possono essere però garantiti da un fattore cruciale: la tempestiva identificazione dell’alterazione di ALK che costituisce una tappa fondamentale del percorso diagnostico. «Nel tumore NSCLC ALK+, la diagnosi molecolare precoce – sottolinea Silvia Novello – è il presupposto indispensabile affinché le terapie target possano esprimere tutto il loro potenziale e modificare in modo significativo il decorso clinico. L’identificazione tempestiva e sistematica dell’alterazione di ALK permette di selezionare fin dall’esordio i pazienti che possono beneficiare delle terapie mirate più efficaci. I risultati dello studio CROWN, di assoluta rilevanza proprio perché questa neoplasia colpisce pazienti spesso giovani e ha un’elevata tendenza al coinvolgimento cerebrale, permette di ragionare in termini di controllo prolungato della malattia, superando la tradizionale logica della risposta al trattamento. Un cambio di paradigma con implicazioni concrete per la pianificazione del percorso di cura e la gestione del paziente, aprendo nuove prospettive future».
Questi dati riportano l’attenzione su alcuni aspetti importanti: il 35-39% dei pazienti con NSCLC riceve una prima diagnosi quando la malattia è già metastatica o in fase avanzata (i nuovi casi stimati al 2025 per tutti i tumori del polmone sono 43.500). Anche in relazione a questi numeri, le linee guida nazionali (AIOM) e internazionali (ESMO) raccomandano che tutti i pazienti con diagnosi di NSCLC in stadio avanzato vengano sottoposti a un pannello completo di test molecolari, che include obbligatoriamente anche la ricerca delle mutazioni di ALK. L’adeguatezza dei campioni di tessuto rappresenta uno dei principali fattori limitanti ad una corretta analisi dei biomarcatori nel NSCLC metastatico: infatti, nel 20-25% dei casi, non contiene una quantità sufficiente di materiale biologico per eseguire in modo completo le analisi molecolari richieste, quindi arrivare a una accurata identificazione del biomarcatore. Ciò significa, per il paziente, rischiare di non accedere alla terapia più appropriata, con un impatto diretto sulla qualità e sull’efficacia del percorso terapeutico. Tuttavia, tecnologie ad alta sensibilità hanno ottimizzato il processo di rilevamento dei biomarcatori nella diagnosi routinaria del NSCLC in cui anche l’innovazione farmaceutica, parte integrante dell’evoluzione della medicina di precisione, ha fatto la sua parte nel cambiare la storia del tumore del polmone.
di Francesca Morelli
