È la malattia contro la quale, da più di tre anni, sta combattendo, con coraggio e determinazione, il celebre pianista e compositore Giovanni Allevi. Il mieloma multiplo è un tumore maligno che colpisce le plasmacellule, un tipo di globuli bianchi presenti nel midollo osseo, fondamentali per il nostro sistema immunitario. È la seconda tra le neoplasie ematologiche più frequenti, dopo il linfoma non-Hodgkin: è responsabile dell’1-2% di tutti i casi di cancro e del 10-15% dei tumori ematologici.
La malattia colpisce soprattutto le persone nella fascia d’età tra i 65 e 75 anni (solo il 2% dei pazienti ha meno di 40 anni). Nel nostro Paese ogni anno si stimano circa 6-7 mila nuovi casi, ovvero l’1,5% dei tumori diagnosticati nella donna (7,7 casi ogni 100 mila abitanti) e l’1,6% di quelli diagnosticati nell’uomo (11,1 casi ogni 100 mila abitanti). In dieci anni l’aspettativa di vita dei pazienti con mieloma multiplo è quasi quadruplicata, passando da circa 2 anni e mezzo a oltre 10. Una conquista notevole, dovuta ai progressi della medicina: dai trapianti ai farmaci innovativi (immunomodulanti, inibitori del proteasoma, anticorpi monoclonali, anticorpi farmaco coniugati (ADC); anticorpi bispecifici, CAR-T ), dove un tempo c’era la chemioterapia, mentre gli immunomodulatori come la talidomide, la lenalidomide, la pomalidomide e gli inibitori del proteasoma (bortezomib) iniziavano appena ad affacciarsi nella pratica clinica.
Per comprendere i progressi della ricerca nella cura di questa malattia, abbiamo intervistato la professoressa Silvia Mangiacavalli, dirigente medico, ematologo, dell’IRCCS Fondazione Policlinico San Matteo di Pavia.
Che tipo di patologia è il mieloma multiplo?
«È una patologia oncologica che colpisce le plasmacellule, un tipo di globuli bianchi presenti nel midollo osseo, fondamentali per il nostro sistema immunitario, in quanto essenziali per difendere l’organismo da infezioni causate da batteri e virus. Nel caso del mieloma multiplo, le plasmacellule subiscono una trasformazione genetica che le porta a proliferare in modo incontrollato. Questa crescita anomala ostacola la produzione delle altre cellule del midollo osseo, causando problemi come anemia, difficoltà nella coagulazione del sangue, un maggiore rischio di infezioni e danni alle ossa, in quanto il tumore produce molecole che contribuiscono a distruggere progressivamente l’osso. Inoltre, le plasmacellule tumorali iniziano a produrre grandi quantità di anticorpi anomali, chiamati proteine monoclonali, che non sono funzionali e non aiutano il sistema immunitario».
Con quali sintomi si presenta la malattia?
«Il quadro clinico varia da persona a persona. Esistono pazienti del tutto asintomatici, soprattutto nelle fasi iniziali. Ma la maggior parte delle persone che sviluppano la malattia, presenta segni e sintomi distintivi: la proliferazione massiccia delle plasmacellule causa una riduzione della normale funzione immunitaria e, di riflesso, una riduzione dei livelli di immunoglobuline e un aumento del rischio di infezioni. Spesso sono presenti quadri legati all’insufficienza dell’attività del midollo osseo, con conseguente anemia, responsabile di stanchezza, debolezza, difficoltà respiratoria, e, più raramente, una riduzione dei globuli bianchi (leucopenia) o delle piastrine (trombocitopenia), che determina la minore resistenza alle infezioni e la facilità al sanguinamento, anche in seguito a banali tagli. Le lesioni ossee caratteristiche del mieloma multiplo provocano, inoltre, dolore osseo, che è il sintomo più comune, localizzato soprattutto a livello della schiena, dell’anca e del costato, nonché una maggiore fragilità dell’osso, che può rompersi anche in seguito a traumi lievi o andare incontro a fratture spontanee. E questo potrebbe indurre il paziente a rivolgersi all’ortopedico, che poi lo aiuterà a indirizzarsi all’ematologo».
Il medico di base è in grado di identificare la malattia e consigliare al paziente di rivolgersi all’ematologo?
«Il medico di base fa un grosso lavoro di screening ed è fondamentale nel raccogliere la sintomatologia del paziente. Insieme all’utilizzo di esami di laboratorio molto semplici che i medici di base consigliano di routine per queto tipo di disturbi. Tra questi l’elettroforesi delle sieroproteine: è un esame semplice, ma molto importante perché, nella maggior parte dei pazienti affetti da mieloma, presenta un’alterazione caratteristica dell’elettroforesi che si chiama “componente monoclonale”. L’insieme dei sintomi e di queste alterazioni induce il medico di base a indirizzare il paziente all’ematologo, in grado di concentrarsi sull’aspetto diagnostico e soprattutto sulla terapia».
Da dieci anni a questa parte quali sono stati i progressi delle terapie?
«Negli ultimi dieci anni abbiamo assistito a una vera e propria “rivoluzione” del trattamento di questa patologia, passando dall’utilizzo di farmaci chemioterapici, a quelli biologici. Si tratta di farmaci con un meccanismo d’azione più fine, che riesce ad entrare nella profondità del meccanismo della cellula malata. Ci sono diverse classi farmacologiche che sono entrate progressivamente nella cura del mieloma. Mi riferisco agli inibitori del proteosoma e agli anticorpi monoclonali. E, negli anni più recenti, CAR-T e ADC (Antibody-Drug Conjugates), che sono farmaci innovativi in quanto combinano un anticorpo monoclonale, progettato per riconoscere specificamente una proteina presente sulle cellule malate, e traiettare direttamente nella cellula un farmaco citotossico. Questo approccio permette di colpire in modo mirato le cellule tumorali, riducendo i danni alle cellule sane e gli effetti collaterali rispetto alle terapie tradizionali. Tra questi, Belantamab Mafodotin, che è il più recente ADC utilizzato per il trattamento del mieloma multiplo. È composto da un anticorpo monoclonale che riconosce una proteina chiamata BCMA, presente sulla superficie delle plasmacellule tumorali. Dopo essersi legato specificamente al BCMA, belantamab entra nella cellula malata, dove rilascia il suo farmaco citotossico, MMAF, che impedisce alle cellule tumorali di dividersi e le porta alla morte. Oltre a questo, l’anticorpo è in grado di stimolare il sistema immunitario, attivando meccanismi come la distruzione diretta delle cellule tumorali attraverso le difese naturali e la loro eliminazione da parte di cellule immunitarie specializzate».
Per sperimentare questo farmaco sono stati effettuati studi registrativi? Quali i risultati sulla sopravvivenza?
«Esistono due studi registrativi che si chiamano DREAMM-7 e DREAMM-8. Il primo ha utilizzato la combinazione belantamab mafodotin con bortezomib e desametasone (Vd): questa terapia ha dimostrato un’efficacia significativa, triplicando la media del tempo libero da progressione di malattia rispetto alle terapie precedenti (36,6 mesi verso 13,4 mesi) e riducendo il rischio di morte del 42%. Il DREAMM-8 aveva l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza di belantamab mafodotin in combinazione con pomalidomide e desametasone (Pd) rispetto alla combinazione di pomalidomide, bortezomib e desametasone (PVd), in pazienti precedentemente trattati con almeno una linea di trattamento a base di lenalidomide. Anche in questo studio la sopravvivenza libera da malattia è aumentata a 32,6 mesi rispetto ai 12,5 mesi osservati nel braccio di controllo. In seguito a questi risultati, belantamab mafodotin è stato da poco approvato dall’EMA per la terapia alla prima recidiva e ora sta seguendo la procedura registrativa anche in Italia. L’azienda produttrice, GSK, ha deciso di rendere disponibile questa innovazione a tutti i centri che ne faranno richiesta, offrendo il farmaco a un prezzo simbolico per permettere ai pazienti italiani di accedere fin da subito ai benefici evidenziati dagli studi clinici».
Abbiamo parlato di terapie, ma in quali casi si può ricorrere invece al trapianto di midollo?
«In realtà noi utilizziamo i farmaci di cui abbiamo parlato prima in caso di recidiva di malattia. Viceversa il trapianto viene utilizzato nelle prime fasi di trattamento per i pazienti di età più giovane, inferiore a 70 anni, che ovviamente possono, senza problemi di tossicità, tollerare un progetto di terapia che comprende una fase di intensificazione con un farmaco, mefan, un vecchio chemioterapico utilizzato ad alte dosi, come supporto delle cellule staminali periferiche autologhe che vengono modificate geneticamente e reinfuse nel midollo. Il trapianto viene anche preceduto e seguito, in terapia di mantenimento, da una combinazione di farmaci biologici».
di Paola Trombetta
